1553年，开始有葡萄牙人在澳门居住。1887年12月1日，葡萄牙与清朝政府签订《中葡会议草约》和《中葡和好通商条约》，正式通过外交文书的手续租借澳门，这也成为欧洲国家在东亚的第一块领地（以1553年算起）。1974年4月25日，葡萄牙革命成功，实行非殖民地化政策，承认澳门是被葡萄牙非法侵占的，并首次提出把澳门交还中国。由于当时不具备适当的交接条件，时任总理的周恩来提出暂时维持澳门当时的状况。
但随着其他欧洲国家继取得海上霸权后，葡萄牙实力有所下降。1580年因皇室姻亲继承关系，曾被西班牙侵占，直到1640年才摆脱西班牙统治。葡萄牙的殖民地同时被荷兰人和英国人攻击。
17世纪间，大量葡萄牙人移民到巴西，直至1709年为了防止人口流失约翰五世下令禁止葡萄牙人移民。
1755年11月1日早晨，里斯本发生9级地震，地震所造成的损失加上接踵而至的海啸和火灾将整个里斯本夷为平地。这场灾难是当时葡萄牙经济无法承受的冲击。但此时的葡萄牙帝国仍然强大，随着大英帝国和法兰西帝国的崛起，葡萄牙帝国逐渐没落，到1999年葡萄牙将澳门交还给中国后，葡萄牙帝国500多年的历史结束。
1807年拿破仑进攻葡萄牙，同年12月1日占领里斯本。直到1812年因得到英国相助才摆脱法国的统治。1808年葡萄牙王室与大部分里斯本贵族逃亡到巴西里约热内卢，从1808年到1821年把这个城市当作葡萄牙的首都，是当时欧洲仅有的不在欧洲本土的首都。